- ژن درمانی :
محققان با استفاده از ابزار CRISPR-Cas9 به نام ویرایش پایه، یک استراتژی ویرایش ژن که قادر به هدف قرار دادن و جایگزینی دقیق توالی های DNA خاص است. سیستم CRISPR-Cas با سادگی، کارایی، تطبیق پذیری و مقرون به صرفه بودن، ویرایش ژن را متحول کرده است. ویرایش اولیه CRISPR-Cas9 توسط اندونوکلئاز غیر اختصاصی، Cas-9 انجام می شود، که توسط یک RNA راهنما به یک مکان ژنومی از پیش تعیین شده هدایت می شود که یک توالی هدف گیری 17-20 نوکلئوتیدی را در انتهای 5 دقیقه خود ارائه می دهد.
در حال حاضر، Luxturna® (voretigene neparvovec) تنها درمان تایید شده برای RP است و فقط برای درمان زیرجمعیت کوچکی از بیمارانی که دارای جهش RPE65 هستند، مجاز است که 0.3-1٪ از کل موارد RP را نشان می دهد. در ایران در دانشگاه فردوسی مشهد، در جهش های مربوط به ژن RPGR وابسته یه X مغلوب روی موش ها با موفقیت انچام شده است.
- درمان اپتوژنتیک
نوع دیگری از درمان کاملاً مبتکرانه مبتنی بر سلول برای RP، درمان اپتوژنتیک است که کاربرد آن در مواردی که سلولهای گیرنده نوری به شدت تخریب شده‌اند پیشنهاد می‌شود.
درمان اپتوژنتیک از پروتئین های اصلاح شده ژنتیکی برای تأثیرگذاری بر رفتار و عملکرد سلول ها استفاده می کند. در این روش، پروتئین های حساس به نور به سلول های مختلف شبکیه مانند سلول های گانگلیونی شبکیه باقی مانده یا سلول های دوقطبی با هدف بازگرداندن حساسیت به نور وارد می شوند. متعاقبا، این سلولهای تغییر یافته قادر به واکنش به نور و انتقال سیگنال‌ها به مراکز پردازش بصری مغز می‌شوند. به طور خلاصه، درمان اپتوژنتیک برای RP از پروتئین‌های حساس به نور مانند اپسین‌های میکروبی (مانند رودوپسین کانالی و هالو رودوپسین) استفاده می‌کند که می‌توانند به سلولهای شبکیه فاقد حساسیت به نور وارد شوند. این پروتئین‌ها به طول‌موج‌های خاصی از نور پاسخ می‌دهند، و آنها را قادر می‌سازند تا این سلول‌ها را هنگامی که در معرض تحریک نور قرار می‌گیرند، فعال یا سرکوب کنند
از سوی دیگر، سلولهای غیر حساس به نور، مانند سلولهای گانگلیونی شبکیه (RGCs) یا سلولهای دوقطبی، از نظر ژنتیکی برای بیان پروتئین‌های حساس به نور اصلاح می‌شوند. این را می‌توان با تحویل ناقل‌های ویروسی حامل ژن‌های کدکننده پروتئین‌های حساس به نور در سلول‌ها به دست آورد. ناقل‌های ویروسی ژن‌ها را در ژنوم سلول ادغام می‌کنند و سلول‌ها را قادر می‌سازند پروتئین‌های حساس به نور تولید کنند. پس از تغییر ژنتیکی سلول های مورد نظر برای بیان پروتئین های حساس به نور، آنها به تحریک نور پاسخ می دهند. برای رسیدن به این هدف، از عینک های تخصصی یا عینک مجهز به منابع نور خارجی برای رساندن طول موج های نور دقیق به شبکیه استفاده می شود.
هنگامی که پروتئین های حساس به نور توسط نور تحریک یا مهار می شوند، سیگنال های الکتریکی را آغاز می کنند که قادر به انتقال به مراکز پردازش بینایی مغز هستند. هدف درمان اپتوژنتیک، بازگرداندن حساسیت به نور به سلولهای غیر حساس به نور شبکیه است که در نهایت با هدف بازیابی عملکرد بینایی در افراد مبتلا به RP انجام می‌شود درمان اپتوژنتیک در حال حاضر در مراحل اولیه توسعه و تحقیق است، با آزمایشات بالینی در حال انجام که ایمنی و اثربخشی آن را در افراد مبتلا به RP ارزیابی می کنند. اجرای موفقیت‌آمیز این درمان مستلزم پرداختن به عوامل حیاتی مختلف است، مانند پالایش هدف‌گیری و بیان پروتئین‌های حساس به نور، اطمینان از عملکرد پایدار سلولهای اصلاح‌شده در طولانی‌مدت، و ابداع روش‌های قابل اعتماد و غیرتهاجمی برای انتقال نور. علاوه بر این، تحقیقات کامل برای ارزیابی اثرات پایدار درمان، عوارض جانبی بالقوه و سازگاری آن با پروفایل های فردی بیمار مورد نیاز است. با این وجود، درمان اپتوژنتیک یک رویکرد امیدوارکننده برای درمان RP ارائه می دهد و یک راه هیجان انگیز برای تحقیقات آینده و کاربردهای بالینی را نشان می دهد.
- درمان های مبتنی بر سلول :
- پیوند سلول های شبکیه(Retinal Cells Transplantation) : این رویکرد شامل پیوند سلول های سالم شبکیه، مانند سلول های گیرنده نوری یا سلول های RPE، به شبکیه تحلیل رفته است. این سلول های پیوندی می توانند در بافت شبکیه موجود ادغام شوند و به طور بالقوه عملکرد بینایی را بازیابی کنند. هدف از پیوند سلول های گیرنده نوری جایگزینی سلول های گیرنده نوری از دست رفته یا آسیب دیده در شبکیه چشم است و چندین رویکرد در حال بررسی است، از جمله:
الف. پیوند بافت شبکیه جنین: بافت شبکیه جنین که از جنین های اهداکننده به دست می آید، می تواند به فضای زیر شبکیه بیماران RP پیوند زده شود. سلول های پیوندی می توانند در شبکیه میزبان ادغام شوند و عملکرد بینایی را به طور بالقوه بهبود بخشند. با این حال، در دسترس بودن بافت جنین محدود است و سازگاری ایمونولوژیک باید در نظر گرفته شود.
ب. پیوند سلول های گیرنده نوری مشتق از سلول های بنیادی : سلول های بنیادی پرتوان، مانند سلول های بنیادی جنینی (ESCs) و سلول های بنیادی پرتوان القایی (iPSCs)، می توانند در شرایط آزمایشگاهی به سلول های گیرنده نوری تمایز یابند. سپس این سلول ها را می توان به شبکیه پیوند زد تا جایگزین سلول های گیرنده نوری تخریب شده شوند.
- پیوند سلولی RPE (Cell-Based Therapies)
پیوند سلولی RPE به عنوان نوآورانه ترین و ساده ترین رویکرد درمانی توصیف می شود. RPE نقش مهمی در حمایت و حفظ سلامت سلولهای گیرنده نوری دارد. مشخص شده است که در RP، اختلال عملکرد RPE به انحطاط گیرنده نوری کمک می کند. پیوند سلول های RPE با هدف جایگزینی سلول های آسیب دیده RPE و ایجاد یک محیط حمایتی برای بقای گیرنده های نوری است. سلولهای RPE را می‌توان از منابع مختلفی مشتق کرد و رویکردهای درمانی متفاوتی توصیف شده است.
- پیوند سلول های حمایتی
علاوه بر گیرنده های نوری و سلول های RPE، انواع دیگر سلول های حمایت کننده را می توان برای افزایش بقا و عملکرد سلول های شبکیه موجود پیوند زد. به عنوان مثال، سلولهای گلیال مولر، سلولهای شوان، سلولهای بنیادی سیستم عصبی مرکزی، یا سلولهای پوشش بویایی (OECs) می‌توانند برای ارائه حمایت نوروتروفیک، ترویج بازسازی شبکیه و تعدیل ریزمحیط شبکیه پیوند شوند.
- درمان با سلول های بنیادی
درمان با سلول های بنیادی نوید قابل توجهی برای درمان رتینیت پیگمانتوزا دارد، زیرا سلول های بنیادی پتانسیل تمایز به انواع سلول ها، از جمله سلول های گیرنده نوری و سلول های RPE را با هدف جایگزینی سلول های گیرنده نوری از دست رفته یا آسیب دیده و بازیابی عملکرد بینایی دارند. چندین رویکرد درمانی با استفاده از انواع مختلف سلولهای بنیادی، مانند سلولهای بنیادی پرتوان (iPSCs)، مانند سلولهای بنیادی سلولی (ESC) و سلولهای بنیادی مشتق شده از مغز استخوان، از جمله سلولهای چند توان مانند سلولهای بنیادی مزانشیمی (سلولهای استرومایی مزانشیمی) گزارش شده است.
ESCها و iPSCها توانایی قابل توجهی برای تمایز به انواع مختلف سلول، از جمله سلول های شبکیه، مانند گیرنده های نوری و سایر نورون های شبکیه، با پیوند مستقیم سلول های شبکیه مانند دارند. پروتکل‌های مختلفی برای تولید سلولهای گیرنده نوری از سلولهای بنیادی پرتوان استفاده می‌شود که هدف آن خلاصه‌سازی رشد و عملکرد سلولهای گیرنده نوری بومی است. سلول های گیرنده نوری پیوندی باید در شبکیه میزبان ادغام شوند و با مدارهای شبکیه باقیمانده ارتباط عملکردی برقرار کنند.
اگرچه سلولهای بنیادی مزانشیمی نویدبخش درمان RP هستند، تحقیقات بیشتری برای بهینه‌سازی استراتژی‌های درمانی و درک مکانیسم‌های عمل و رفع نگرانی‌هایی مانند بقای سلولی، مهاجرت در طولانی‌مدت مورد نیاز است. اثرات کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی درمان‌های مبتنی بر سلولهای بنیادی مزانشیمی در RP در حال انجام است و نتایج آنها بینش‌های ارزشمندی را در مورد پتانسیل سلولهای بنیادی مزانشیمی برای درمان این اختلال شبکیه ارائه می‌کند.
استراتژی هایی برای ارتقای بقا و عملکرد سلول های شبکیه موجود
تجویز عوامل نوروتروفیک : مانند فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF)، فاکتور نوروتروفیک مژگانی (CNTF) و فاکتور نوروتروفیک مشتق از خط سلول گلیال (GDNF) که به شبکیه با داخل زجاجیه تحویل داده می شود، حاصل شود. تزریق هایی که در آنها بقای سلول های شبکیه را تقویت می کنند
عوامل ضد آپوپتوز، مانند مهارکننده‌های کاسپاز و پروتئین‌های خانواده Bcl-2، می‌توانند برای جلوگیری یا کاهش آپوپتوز سلولهای شبکیه و ارتقای بقای آنها استفاده شوند.
از طریق استفاده از داروهای ضد التهابی، درمان های تعدیل کننده ایمنی، یا سایر مداخلاتی که مسیرهای التهابی و
سایتوکین ها را هدف قرار می دهند.
در نهایت، یک رویکرد پیشرفته شامل مدیریت استرس اکسیداتیو با تجویز آنتی اکسیدان‌ها و جاذب‌کننده‌های فعال گونه‌های اکسیژن، مانند ویتامین C، ویتامین E و کوآنزیم Q10، به منظور کاهش استرس اکسیداتیو و محافظت از سلولهای شبکیه در برابر آسیب است.
گردآوردنده : خانم دکتر میترا ساکت
لینک مقاله : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37893030
